Az ezredfordul�n �j gy�gyszerek ker�ltek bevezet�sre az influenza kezel�s�re. A gy�gyszerek megg�tolj�k a v�rus replik�ci�t az emberi sz�vetekben, �s �jfajta megel�z�st is jelenthetnek.

Bevezet�
B�rmelyik �vben megt�rt�nhet, hogy olyan influenza t�rzs, mellyel az emberis�g m�g nem tal�lkozott, egyszer csak elkezd terjedni, puszt�tani. Minthogy a v�rus nagyon v�ltoz�, alig van olyan - ha van egy�ltal�n -, aki m�r ellen�ll� az el�z� tal�lkoz�sok eredm�nyek�nt. M�g a vakcin�val beoltottak sem v�dettek; hiszen az influenza olt�sok csak olyan v�rus vari�nsok ellen v�denek, melyekr�l a k�zeg�szs�g�gyi szakemberek el�re felt�telezik, hogy majd egy adott influenza szezonban aktiviz�l�dnak, viszont nem ny�jtanak v�detts�get m�s, el�re nem ismert t�rzsek ellen. Ha nem tal�lnak ellen�ll�sra, az �j t�rzsek hat�rok n�lk�l terjednek �s �ltal�ban betegs�get – sok esetben hal�lt – okoznak.

Az influenza j�rv�nyok
Az eddig ismert legs�lyosabb, eg�sz vil�got �rint� j�rv�ny (pandemia) 1918-ban t�madott, s t�bb, mint 20 millli� embert �lt meg, n�ha az els� t�netek megjelen�se ut�n n�h�ny �r�val. Ezt a csap�st, melyet az �n. spanyol influenza v�rus okozott, az �zsiai influenza j�rv�ny k�vette 1957-ben, a Hong-Kong-i influenza 1968-ban �s az orosz 1977-ben. (Az elnevez�s azokra a nemzetekre utal, ahonnan a betegs�g eredt, ma m�r azonban tudjuk, hogy mind a n�gy j�rv�ny K�n�ban kezd�d�tt).

A k�zeg�szs�g�gyi szak�rt�k szerint egy �jabb j�rv�ny, amely ugyanolyan �d�z lehet, mint az 1918-as volt, b�rmikor lecsaphat. Amikor 1997-ben Hong-Kongban egy let�lis influenza vari�ns 18 embert fert�z�tt meg, akik k�z�l 6 meghalt, a szakemberek att�l f�ltek, hogy egy �jabb hull�m kezd�d�tt. A r�gi� hat�s�gainak azonban gyorsan siker�lt a j�rv�nyt elfojtani, mivel siker�lt a forr�st – fert�z�tt csirke, kacsa �s liba – megtal�lni, s Hong-Kong teljes sz�rnyas �llom�ny�nak le�l�s�vel a j�rv�nyt megsz�ntetni.

Nem biztos, hogy az emberis�gnek legk�zelebb is ilyen szerencs�je lesz. Ha a hong-kong-i t�rzsh�z hasonl� hal�los v�rus napjainkban r�szabadulna egy nagy n�ps�r�s�g� ter�letre, mire a vakcin�t siker�lne el��ll�tani azok v�delm�re, akik m�g nem fert�z�dtek, a F�ld lak�inak ak�r 30%-a is elpusztulhatna (mag�t�l a v�rust�l, vagy a bakteri�lis fel�lfert�z�d�st�l). B�rmelyik influenza vari�ns elleni vakcina kifejleszt�se, biztons�gi tesztel�se �s forgalomba hozatala legal�bb 6 h�napot venne ig�nybe – ez t�l hossz� id� ahhoz, hogy egy gyorsan terjed� pandemia eset�n gyakorlati haszna lehetne.

�j gy�gyszerek
Ha a k�zelj�v�ben nem is k�vetkezik be egy f�lelmetes pandemia, nem �rt, ha vannak �j m�dszerek a betegs�g kiv�d�s�re �s a hal�loz�s megakad�lyoz�s�ra. 1999 v�g�n olyan, sz�lesk�r� klinikai vizsg�latokban tesztelt, gy�gyszerek is forgalomba ker�ltek, melyek �j fegyverek lehetnek az influenza elleni harcban. Ez a k�t szer a zanamivir (Relenza) �s az oseltamivir (Tamiflu), melyek igen �g�retesnek l�tszanak az influenza megel�z�s�ben �s kezel�s�ben. Ha a betegs�g kit�r�sekor azonnal elkezdik a kezel�st, a t�netek enyh�bbek lesznek �s a betegs�g id�tartama r�videbb lesz. A vakcin�kt�l (melyek felk�sz�tik az immunrendszert a v�rusok szaporod�s�nak g�tl�s�ra a szervezetben) �s a szok�sos h�zi patika szerekt�l (melyek a t�neteket enyh�tik, de mag�ra az influenz�ra nem hatnak) elt�r�en, ezek a gy�gyszerek k�zvetlen�l az influenza v�rust t�madj�k. G�tolj�k a v�rus k�zponti szerep� enzim�t, a neuraminid�zt, �s ezzel a v�rus szaporod�s�t a szervezetben. Egy�b neuraminid�z g�tl�kat is vizsg�lnak, ezeket azonban emberen m�g nem pr�b�lt�k ki.

K�zismert, hogy van m�r a piacon influenza ellenes szer, m�ghozz� kett�, az amantadin �s a rimantadin. Ezeknek m�s a hat�smechanizmusa �s s�lyos mell�khat�saik vannak. Zavarts�got �s m�s neurol�giai mell�khat�sokat okozhatnak �s hat�stalanok a k�t fontos, emberre vesz�lyes influenza oszt�ly egyike ellen (B t�pus). Tov�bb� az influenza v�rusok nagyon k�nnyen rezisztenss� v�lnak ir�ntuk. �gy a j�rv�ny els� f�zis�ban kezelt betegek gy�gyszer-rezisztens v�rust adnak �t a t�bbi embernek, akikben a gy�gyszer m�r nem fog hatni. Ez a probl�ma k�l�n�sen fontos „z�rt” k�z�ss�gekben, mint amilyen pl. az id�sek otthona.

Az �jabb szerek kifejleszt�s�nek t�rt�net�ben csod�latosan kapcsol�dik a szerencse �s a logika. Az �tt�r�s, mely k�zvetlen�l a megtervez�s�kh�z vezetett, a neuraminid�z h�romdimenzi�s strukt�r�j�nak a megfejt�se volt, 1983-ban. Ezen k�v�l volt m�g j�n�h�ny olyan felfedez�s, mely a tud�sokat arra a felismer�sre vezette, hogy a neuraminid�z molekula egyik specifikus r�sze val�sz�n�leg az �sszes influenza vari�nsoknak is Achilles-sarka – egy olyan gyenge pont, mely gondosan fel�p�tett gy�gyszerekkel kihaszn�lhat� lehet.

Az influenza v�rusok megismer�se
Felismerve a f�csap�s ir�ny�t, a korai kutat�s felder�tette az influenza v�rusok n�h�ny l�nyeges tulajdons�g�t �s t�l�l�si strat�gi�j�t. A biol�gusok m�r r�gen tudj�k, hogy a v�rusok l�nyeg�ben nem m�sok, mint feh�rj�be csomagolt g�nek. A feh�rje szerepe kett�s: vagy a g�nek v�delme, vagy a v�rusok szaporod�s�nak seg�t�se a szervezetben. N�ha, ahogy az influenza v�rus eset�ben is, ezeken az �sszetev�k�n k�v�l egy tov�bbi lipid membr�n burok is tal�lhat�. Amikor a v�rusok betegs�get okoznak, ezt �gy teszik, hogy bizonyos sejtt�pusokat �z�nlenek el, melyekben szaporodnak, majd ki�mlenek a sejtb�l �s tov�bbi sejteket fert�znek meg. A t�netek egyr�szt abb�l erednek, hogy a v�rus szaporod�sa k�vetkezt�ben a sejt, melyben szaporodik, felreped, m�sr�szt pedig az immunrendszerben megpr�b�lja lek�zdeni a fert�z�st helyi gyullad�s, eg�sz szervezetet �rint� f�jdalmak �s l�z kialak�t�sa r�v�n. Az emberekben megteleped� influenza t�rzsek k�l�n�sen a l�gz�rendszert b�lel� epithel sejteket t�madj�k. A sikeres fert�z�s nagyon r�vid id�n bel�l kiv�ltja a klasszikus t�neteket, az, hidegr�z�st, sz�raz k�h�g�st, f�k�nt izomf�jdalmakat, orrfoly�st-�s orrdugul�st, nagyfok� f�radts�g �rz�st �s �tv�gytalans�got.

Az influenza v�rusok alt�pusai
A t�neteken alapul� t�rt�nelmi le�r�sok azt mutatj�k, hogy az influenza j�rv�nyok az emberis�get m�r j�val Krisztus el�tt, az V. sz�zadban is s�jtott�k. A tud�sok 1933-ban izol�ltak el�sz�r emberb�l sz�rmaz� influenza t�rzset. Az�ta kider�lt, hogy az influenza v�rusoknak k�t t�pusa van – A t�pus �s B t�pus -, melyek bizonyos bels� feh�rj�kben k�l�nb�znek egym�st�l. �gy l�tszik, hogy a harmadik (C) t�pus nem okoz komoly betegs�get.

A virol�gusok az A t�pusb�l tov�bbi csoportokat k�peznek a v�rus felsz�n�n t�sk�khez hasonl�an elhelyezked�, k�tf�le feh�rje szerint. Ezek a feh�rj�k a hemagglutinin �s a neuraminid�z, mely ut�bbi enzim az �j gy�gyszerek t�mad�spontja. Hasonl�an m�s feh�rj�khez, ezek is aminosavak �sszehajtogatott fonalaib�l �llnak. Az �sszes hemagglutinin vari�ns l�nyeg�ben ugyanazt a h�romdimenzi�s konform�ci�t veszi fel �s az �sszes neuraminid�z vari�ns is jellegzetes alakot �lt. Minden egyes csoporton bel�l azonban az egyes feh�rj�k jelent�sen k�l�nb�zhetnek az �ket fel�p�t� aminosavak sorrendj�ben.

Az A t�pus� influenza v�rusban eddig 15 hemagglutinin �s 9 neuraminid�z alt�pust azonos�tottak, melyeket a kimutatott hemagglutinin �s neuraminid�z molekul�k szerint neveztek el: H1N1, H1N2, H2N2 �s �gy tov�bb. A B t�pus� v�rusok sokkal jobban hasonl�tanak egym�sra. Ezeken egyfajta hemagglutinin �s egyfajta neuraminid�z fordul el�, b�r az aminosav sorrendek kiss� k�l�nb�zhetnek az egyes B t�rzsek k�z�tt, hasonl�an az egyes A influenza alt�pusokhoz. Eltekintve k�mi�jukt�l, az A t�pus� �s B t�pus� v�rusok abban k�l�nb�znek, hogy milyen szervezeteket t�madnak meg. A B t�pus� v�rusok csak embereket fert�znek meg �s ink�bb region�lis j�rv�nyokat okoznak, nem pedig pandemi�t. Ezzel ellent�tben az A t�pus� influenz�k megfert�zhetnek diszn�kat, lovakat, f�k�kat, b�ln�kat, madarakat �s embereket is, igaz nem minden t�rzs fert�zi meg valamennyi felsosrolt fajt. (Emberen eddig csak 4 alt�pust tal�ltak). Az A t�pusok felel�sek az XX. sz�zadi pandemi�k�rt is. A k�l�nbs�gek ellen�re azonban a k�t influenzat�pusnak az alapvet� �letciklusa azonos.

A v�rus fert�z�s folyamata
Hogy az influenza v�rus, vagy r�szecske egyetlen m�solata be tudjon jutni egy emberi sejtbe, a v�ruson l�v� hemagglutininnek kapcsol�dnia kell a sejt felsz�n�n l�v� cukorszer� molekul�val, a szi�lsavval. Ennek a k�t�d�snek a hat�s�ra a sejt bekebelezi a v�rust, mely el�sz�r egyfajta h�lyagba z�rul. A v�rusg�nek, melyek RNS fonalakb�l �llnak, �s a bels� feh�rj�k azonban hamarosan kiszabadulnak �s behatolnak a sejtmagba. Ott egyes v�rusfeh�rj�k hozz�fognak a v�rus RNS sz�lainak replik�ci�j�hoz, ezen k�v�l l�trehoznak egy olyan form�t is, a h�rviv� RNS-t, melyet a sejt "feh�rje-gy�rt�-g�pezete" leolvas �s leford�t feh�rj�re. Az �jonnan k�sz�lt g�nek �s feh�rj�k �sszetal�lkoznak �s a sejtb�l mint �j v�rus r�szecsk�k kiszabadulnak. A v�rus sz�m�ra h�tr�nyos, hogy a keletkez� r�szecsk�ket szi�lsav bor�tja, az az anyag, mely az influenza v�rust ahhoz a sejthez kapcsolja, melybe be akar jutni. Ha a szi�lsav a v�rus �s a v�rust termel� sejt fel�let�n maradhatna, az �jonnan k�sz�lt r�szecsk�n l�v� hemagglutinin k�t�dne a szi�lsavhoz, minek eredm�nyek�nt a r�szecsk�k �gy r�ragadn�nak a sejtfelsz�nre, mint a legyek a l�gypap�rra. �gy csapd�ba ejtve, k�ptelenek lenn�nek m�s sejteket megt�madni. De a v�rusnak van egy utols� �t�k�rty�ja. A neuraminid�z molekula a frissen k�sz�lt r�szecske fel�let�n has�tani tudja a szi�lsavat. M�s sz�val, a neuraminid�z t�sk�k l�nyeg�ben feloldj�k a nem-k�v�nt szi�lsav „ragaszt�t” �s �gy lehet�v� teszik a v�rus r�szecsk�k mozg�s�t. Az enzim seg�t a v�rusnak abban is, hogy �tverg�dj�n a l�g�ti sejtek k�z�tti ny�lk�n.

A gy�gyszerek lehets�ges t�mad�spontj�ra ir�nyul� kutat�sok
Az 1960-as �vekre a pandemi�k eredet�nek vizsg�lata alapj�n a kutat�k tiszt�ban voltak azzal, hogy egy gy�gyszer, mely a replik�ci�s folyamat b�rmely l�p�s�t g�tolni tudja, megg�tolhatja, hogy a v�rus betegs�get okozzon, vagy meg tudja r�vid�teni a m�r fenn�ll� betegs�g id�tartam�t. Senki sem tudta azonban, hogy hol kellene beavatkozni. Mit�bb, a biol�gusok felismert�k, hogy mivel az influenza v�rusok a sejten bel�l szaporodnak �s ehhez a sejt saj�t feh�rje-gy�rt�-g�pezet�t haszn�lj�k fel, a legt�bb anyag, mely t�nkre tudja tenni a v�rust, zavarn� az eg�szs�ges sejtek m�k�d�s�t is. Ahogy a kutat�k szembeker�ltek ezzel a neh�zs�ggel, tov�bb dolgoztak annak kider�t�s�n, hogy mi�rt okoznak bizonyos influenza t�rzsek lokaliz�lt j�rv�nyokat, m�g m�sok vil�gra sz�l� pandemi�kat id�znek el�. E kutat�s sor�n kider�lt, hogy az lenne a legide�lisabb, ha egy influenza gy�gyszer az �sszes influenza vari�ns ellen hat�sos lenne, m�g azok ellen is, melyek emberen nem okoznak betegs�get. Egy influenza t�rzs csak akkor tud lok�lis, vagy glob�lis epid�mi�t okozni, ha a v�rusnak kitett embereknek nincs ellen�k megfelel� immunit�suk.

Pl., ha valakinek influenz�ja van, az immunrendszer antitestnek nevezett molekul�kat termel, melyek felismerik a v�rus fel�let�n l�v� hemagglutinin �s neuraminid�z specifikus szegmenseit. Ha az egy�n �jra ugyanazzal a t�rzssel fert�z�dik, ezek az antitestek (els�sorban azok, melyek a hemagglutinin ellen ir�nyulnak) azonnal k�t�dnek a v�rushoz �s �gy megg�tolj�k az �jabb fert�z�s kialakul�s�t. Ha a v�rus soha nem v�ltozik, mint pl. a kanyar� vagy a mumps, a fert�z�s sor�n k�pz�d�tt, vagy vakcina hat�s�ra termel�d�tt antitestek tart�s immunit�st eredm�nyeznek. Az influenza v�rusok azonban �lland�an v�ltoznak. Ez�rt az egyik �vben keletkezett antitestek kev�sb� hat�sosak vagy teljesen hat�stalanok lesznek, ha a v�rus egy m�sik form�j�val tal�lkoznak a k�vetkez� �vben. A v�ltoz�s nagys�ga gyarkolatilag meghat�rozza, hogy egy j�rv�ny relative lokaliz�lt, vagy pedig az eg�sz F�ldre kiterjed� vil�gj�rv�ny lesz.

Influenza v�rus v�ltoz�sok: "drift"
Az influenza v�rusok v�ltoz�s�nak egyik lehets�ges m�dja, hogy antig�n sodr�d�s, "drift", t�rt�nik, vagyis egy immunv�laszt kiv�ltani k�pes feh�rje (antig�n) aminosav sorrendje fokozatosan megv�ltozik. Ezek a v�ltoz�sok abban a g�nben t�rt�nt kis mut�ci�k r�v�n j�nnek l�tre, mely annak a bizonyos feh�rj�nek a szint�zis�hez a mint�t adja. El�fordul, hogy a mut�ci� csak kis v�ltoz�st okoz a feh�rje stabilit�s�ban vagy aktivit�s�ban, de k�ros�thatja is a feh�rj�t �s �gy cs�kkenti a v�rus �letk�pess�g�t. M�skor viszont fokozza a t�l�l�st, p�ld�ul �gy, hogy a hemagglutinin fel�let�n �talak�t egy olyan helyet, melyet a hemagglutinin vagy neuraminid�z g�nek �s feh�rj�k v�ltoz�sokat szenvednek, gyakorlatilag felismerhetetlenek lesznek a popul�ci�ban megl�v� legt�bb antitest sz�m�ra �s �gy �j j�rv�nyt ind�thatnak el. A j�rv�ny azonban nem terjed tov�bb, ha olyan embercsoportokba �tk�zik, amelyek immunrendszere el�z�leg m�r sokf�le v�ltoz�ssal tal�lkozott. Az influenza B v�rusok val�sz�n�leg kiz�r�lag ilyen antig�n "drift" r�v�n v�ltoznak, fokozatosan alakulnak ki az emberi gazdaszervezetekben �s �gy pr�b�lnak meg felismerhetetlenn� v�lni egy popul�ci� immunkreperto�rja sz�m�ra.

Influenza v�rus v�ltoz�sok: "shift"
Az influenza A t�rzsek ezzel szemben egy dr�maibb v�ltoz�son is �tesnek, ezt antig�n eltol�d�snak, "shift"-nek nevezz�k, ez �nmag�ban k�pess� teszi �ket arra, hogy pandemi�t okozzanak. Ha antig�n "shift" t�rt�nik, a t�rzsek er�teljesen szaporodnak �s teljesen �j hemagglutinin t�sk�ket hordoznak �s n�ha m�g olyan �j neuraminid�z molekul�t is, mellyel a legt�bb ember m�g soha nem tal�lkozott. Ennek eredm�nyek�nt a v�rus kij�tszhatja a f�ldg�mb�n �l� �sszes popul�ci� antitest reperto�rj�t �s pand�mi�t v�lthat ki. Napjainkban a szupersz�nikus rep�l�g�pek kor�ban a vil�gr�szek olyan szoros kapcsolatban �llnak egym�ssal, hogy az emberek egy �j v�rust egy nap alatt el tudnak terjeszteni a vil�gon.

Egy ilyen drasztikus metamorf�zis, mint a „shift”, nem t�rt�nhet egyszer� genetikai mut�ci� r�v�n. A legt�bbet vizsg�lt folyamatban, mely antig�n "shift"-hez vezet, k�t v�rust�rzs keveredik egy gazdasejtben �gy, hogy a g�nek, melyek �j v�rusr�szecsk�kbe �s megfelel� feh�rj�ikbe vannak csomagolva, r�szben az egyik, r�szben a m�sik t�rzsb�l sz�rmaznak. Ez a rekombin�ci� az�rt t�rt�nhet meg, mert az influenza v�rus genomja, vagy genetikai komplementje nyolc k�l�n�ll� RNS sz�lb�l �ll, melyek mindegyike egy vagy k�t feh�rj�t k�dol. Ezek a fonalak k�nnyen keverednek �s p�rosodnak, amikor �j influenzar�szecsk�k keletkeznek egy kett�sen fert�z�tt sejtben. P�ld�ul, n�h�ny influenza v�rus egyar�nt fert�z� az emberre �s a diszn�ra n�zve is. Ha egy diszn�t valami m�don megt�mad egy hum�n v�rus �s egy olyan t�rzs, mely eddig csak madarakat fert�z�tt, a diszn� v�g�lis olyan hibrid t�rzset termelhet, mely mindenben olyan, mint a hum�n v�rus, kiv�ve, hogy mondjuk a mad�r v�rus hemagglutinin molekul�j�t hordozza. A kutat�k mostan�ban figyelt�k meg, hogy az antig�n "shift" m�s m�don is t�rt�nhet. Ebben az esetben egy addig csak �llatot fert�z� influenza v�rus, k�zvetlen�l az emberbe hatol.

Senki nem tudja, hogy az antig�n "shift" melyik form�ja vezetett az 1918-as spanyol j�rv�nyhoz, melyet az influenza A v�rus H1N1 alt�pusa okozott. A rekombin�ci�t azonban igazolt�k az 1957-es �zsiai influenza j�rv�ny �s az 1968-as hong-kong-i j�rv�ny eset�ben, melyet az �zsiai eset�ben a H2N2, a hong-kongi-i eset�ben a H3N2 v�ltott ki. Vannak munk�k, melyek szerint vizimadarak j�tszhattak szerepet az ismeretlen g�nek keletkez�s�ben �s val�sz�n�leg a diszn�k j�tszott�k a kever�ed�ny szerep�t. A diszn�knak ez a szerepe magyar�zhatja, hogy mi�rt kezd�dnek a j�rv�nyok �ltal�ban K�n�ban: ott madarak, diszn�k �s emberek milli�i �lnek szoros k�zels�gben. Az a v�rus azonban, mely 6 embert meg�lt Hong-Kongban 1997-ben (H5N1), nem volt rekombin�lt v�rus. Ez �gy okozott emberi megbeteged�st, hogy a madarakr�l k�zvetlen�l �tterjedt az emberekre. Ez olyan jelens�g volt, mely azel�tt sohasem fordult el�. A H5N1 azonban nem tudott emberr�l emberre �tterjedni, mert nem volt ideje arra, hogy mut�ci� vagy rekombin�ci� r�v�n �tadhat�v� v�ljon. Ha ez megt�rt�nt volna, igen gyorsan ellen�r�zhetetlenn� v�lt volna. Ez 1997-ben egy hajsz�lon m�lt, ez�rt a k�zeg�szs�g�gyi szakemberek fontosnak tartj�k, hogy az influenza eseteket ne csak az emberen monitorozz�k, ahogyan ez jelenleg t�rt�nik, hanem �llatokon is. Az �llatok k�z�l a legfontosabb a k�lt�z� madarak megfigyel�se, mert ezek az influenza A v�rus eg�sz �vre sz�l� rezervo�rjai lehetnek, mivel r�luk a v�rus a h�zisz�rnyasokra �s m�s fajokra is �tterjedhet. Az emberre vesz�lyes t�rzsek azonnali azonos�t�sa seg�thet elker�lni egy k�zeg�szs�g�gyi katasztr�f�t.

A hong-kongi eset ut�n �jult er�vel folyt a kutat�s arra vonatkoz�an, hogy miben �ll az �gynevezett faji korl�t, amely megg�tolja, hogy j�n�h�ny influenza t�rzs �tjusson egyik �llatfajt�r�l a m�sikra. Ha a g�t term�szet�t jobban megismern�k, a tud�sok lez�rhat�k azokat a r�seket, melyek most lehet�v� teszik, hogy bizonyos �llati t�rzsek �tt�rj�k a g�tat �s emberre vesz�lyes betegs�get id�zzenek el�.

�sszefoglalva a felfedez�seket, az 1980-as �vek el�tt az influenza biol�gi�j�val kapcsolatban v�gzett kutat�sok arra utaltak, hogy egy ide�lis influenza-ellenes gy�gyszer a v�rus reprodukt�v ciklus�ban szerepl� n�h�ny molekula aktivit�s�t �gy g�toln�, hogy a c�lmolekula egy „konzerv�lt” hely�n hatna. Vagyis, egy olyan aminosavakb�l �ll� ter�letet sz�llna meg, mely �lland� marad az �sszes v�rus t�rzsben. Egy gy�gyszer, mely egy "konzerv�lt" r�gi�t t�madna, val�sz�n�leg minden, emberen el�fordul� influenza v�rusra hatna, azokra is, melyek hirtelen terjednek �llatr�l emberre.

A neuraminid�z g�tl�k szerkezet kutat�sa
A szerkezetkutat�s, melynek alapj�n a kutat�k a neuraminid�z g�tl�kat megtervezt�k, egy v�letlen felfedez�sb�l indult ki. 1970-ben egyik�k (Laver) megpr�b�lta meghat�rozni, hogy az N2 t�ske azon v�ruson, amely az 1968-as hong-kong-i influenza pandemi�t (H3N2) okozta, az 1957-es �zsiai influenza pandemi�t (H2N2) okoz� t�rzsb�l sz�rmazik-e. A kutat�si folyamatban �ssze akarta hasonl�tani a molekul�k aminosav sorrendj�t. Els� l�p�sk�nt izol�lnia �s koncentr�lnia kellett a fejeket, azt a ter�letet, mely ki�ll a v�rusb�l. Amikor Laver kiszabad�totta a neuraminid�z fejeket a tiszt�tott v�rusokb�l �s centrifug�l�ssal koncentr�lta �ket, meglepet�s�re azt tal�lta, hogy a kinyert anyaghalmaz nem volt amorf, pedig a feh�rj�k ilyenek szoktak lenni. A halmaz krist�lyokb�l �llt. A krist�lyok, melyek nagyon rendezett molekula t�mb�k, elengedhetetlenek a nagym�rt�k� feh�rj�k h�romdimenzi�s szerkezet�nek megfejt�s�hez. Teh�t, a neuraminid�z krist�lyok v�ratlan keletkez�se azt jelentette, hogy a neuraminid�z szerkezete tal�n megfejthet�.

Peter Colman kutat�csoportja 1983-ban �ppen ezt tette Ausztri�ban, a Commonwealth Scientific and Industrial Research Organisation-ban (CSIRO). A kutat�k kider�tett�k, hogy az influenza v�rus neuraminid�z t�sk�i 4 azonos molekul�b�l vagy monomerb�l �llnak. A kialakul� tetramer olyan, mint n�gy majdnem n�gysz�gletes ballon egy bot v�g�n. A bot be van �gyazva a v�rus membr�nj�ba �s a ballonok ki�llnak bel�le. Colman csoportja azt is megfigyelte, hogy tetramer mindegyik neuraminid�z monomerj�nek fel�let�n van egy m�ly k�zponti bar�zda vagy hasad�k. A kutat�csoport azt is felfedezte, hogy b�r az influenza neuraminid�z molekul�k k�l�nb�zhetnek az �ket fel�p�t� aminosavakban, az �sszes ismert v�ltozat – bele�rtve az A t�pus� �s B t�pus� v�rusb�l sz�rmaz�kat is – meglep� azonoss�gokat is mutat. A hasad�k fal�t b�lel� aminosavak ugyanazok voltak. Ha bizonyos molekula r�szek ellen�llnak a v�ltoz�snak, az �lland�s�g azt jelenti, hogy a v�ltozatlan �sszetev�k d�nt� jelent�s�g�ek a molekula m�k�d�s�ben. Ebben az esetben az �lland�s�g azt sugallja, hogy a hasad�k k�pezi a neuraminid�z szi�lsav-has�t� akt�v centrum�t �s hogy a nem v�ltoz� vagy kompakt aminosavak a hasad�kban elengedhetetlenek a katalitikus funkci� fenntart�s�ban. A tov�bbi kutat�s meger�s�tette ezt a felt�telez�st. Ha felt�telezz�k, hogy az influenza v�rusok nem tudnak sejtr�l sejtre terjedni a neuraminid�z seg�ts�ge n�lk�l, az �j felfedez�sek azt jelentik, hogy egy gy�gyszer, mely k�pes elfoglalni �s eltorlaszolni az akt�v centrumot, az influenza v�rus �sszes v�ltozat�ban l�v� neuraminid�zt g�tolni tudja. Azaz egy ilyen „dug�k�nt” m�k�d� gy�gyszer az influenza univerz�lis gy�gyszere lehet.

Az �tlet, hogy el��ll�tsanak egy ilyen gy�gyszert, nem hagyta a kutat�kat nyugodni, �gy Colman csoportja azonos�totta az akt�v centrumot alkot� aminosavakat, melyek norm�lis esetben a szi�lsavval kapcsol�dnak. Olyan aminosavakat is kerestek a hasad�kban, melyek nem k�tik a szi�lsavat, de tal�n felhaszn�lhat�k arra, hogy seg�tsenek a gy�gyszert lehorgonyozni. Megfigyelt�k p�ld�ul, hogy a hasad�kban h�rom pozit�v t�lt�s� aminosav van, melyek szorosan kapcsol�dnak egy negat�v t�lt�s� csoporthoz (karboxil�t) a szi�lsav molekul�n. Ezen k�v�l a hasad�k fenek�n tal�ltak egy kis zsebet, mely k�t negat�v t�lt�s� aminosavat tartalmaz. Ezek az aminosavak – glutam�tok – nem l�ptek kapcsolatba a szi�lsavval de m�gis jelen voltak az �sszes vizsg�lt influenza neuraminid�zban. A k�t�tt szi�lsavon l�v� idroxil (OH) csoport lefel� mutatott az extra zseb fel�, de nem �rte el azt. Ezek a jellegzetes�gek azt sugallt�k, hogy ezt az OH csoportot egy nagy pozit�v t�lt�s� atomcsoporttal helyettes�tve egy szorosan k�t�d� sz�rmaz�kot kaphatnak. A pozit�v csoport felt�telezhet�en bef�szkeln� mag�t az akt�v centrum fenek�n l�v� extra zsebbe �s ott szorosan k�t�dve maradna �gy, hogy hozz� k�t�dik az el�z�leg nem haszn�lt zsebben l�v� negat�v t�lt�s� glutam�tokhoz.

A hat�sos influenza neuraminid�z g�tl�k: inhal�ci�s forma (zanamivir)
N�h�ny sikertelen pr�b�lkoz�s ut�n 1993-ban Mark von Itzstein kutat�csoportja a Monash Egyetemen, Melbourne-ben azt tal�lta, hogy egy guanidino csoportot szubsztitu�lva a szi�lsavon l�v� csoport hely�re, egy rendk�v�l hat�sos influenza neuraminid�z g�tl�t kaptak. Mi t�bb, a g�tl�szernek alig volt hat�sa a bakt�riumok �s eml�s�k rokon enzimjeire. Ez annak a jele, hogy a vegy�let val�sz�n�leg nem tenn� t�nkre az emberi sejteket. Ezut�n az �llatokon v�gzett vizsg�latok �s az emberen v�gzett el�zetes vizsg�latok azt mutatt�k, hogy a vegy�let (zanamivir), kiv�dte az influenza t�neteit olyan egy�neken, akik k�s�bb fert�z�dtek influenza v�russal �s cs�kkentette a t�netek s�lyoss�g�t azokon, akik a fert�z�s ut�n kapt�k a gy�gyszert. A vegy�let azonban nem hatott, ha tabletta form�j�ban vett�k be; csak akkor volt hat�sos, ha a inhal�lt�k, az orron vagy a sz�jon �t. �rdekes m�don �ppen a guanidino csoport, mely a zanamivirt olyan j� g�tl�v� teszi, az oka annak, hogy a vegy�let nem szedhet� tabletta form�j�ban. Egy sz�jon �t a b�lrendszerbe jutott gy�gyszernek �t kell jutnia az em�szt�csatorn�t b�lel� sejteken �s be kell jutnia a v�r�ramba, miel�tt eljut a test t�bbi r�sz�be. A t�lt�ssel b�r� molekul�k azonban nehezen jutnak �t a sejtmembr�non, melyek zs�rt tartalmaznak �s f�leg t�lt�s n�lk�li anyagok sz�m�ra �tj�rhat�ak. Minthogy az inhal�l�s �ltal�nosan elfogadott a l�gz�rendszerben hat� gy�gyszerek bejuttat�s�ra, a Glaxo Wellcome Stevenage-ban, Angli�ban tov�bb vizsg�lta a zanamivirt emberen.

A hat�sos influenza neuraminid�z g�tl�k: kapszula gy�gyszerforma (oseltamivir)
Mivel az emberek j� r�sze sz�vesebben vesz be gy�gyszert sz�jon �t, a kaliforniai Gilead Sciences Inc. �s a b�zeli F. Hoffmann–La Roche, sv�jci c�g kutat�st kezdett annak �rdek�ben, hogy olyan neuraminid�z g�tl�t tal�ljanak, mely tabletta form�j�ban is szedhet�. Egy v�r�ramban l�v� sziszt�m�s szer, elk�pzelhet�en harcolni tud a legk�l�nf�l�bb, nagyon virulens influenza v�rusok ellen, melyek a l�gz�rendszeren k�v�li sejteket t�madnak meg. Sok vegy�let szintetiz�l�sa �s tesztel�se ut�n v�g�l egy m�sik vegy�let is felmer�lt, melynek a Gilead �s Hoffmann La Roche a GS 4071 munkanevet adt�k, mely ugyanolyan hat�sos volt, mint a zanamivir. A szerkezetanal�zis kimutatta, hogy ez a vegy�let megtartott egy nagy neuraminid�z k�t� csoportot, mely a zanamivirben is megtal�lhat�: egy negat�v t�lt�s� karboxil�t csoportot, mely az enzim akt�v centrum�ban a pozit�v t�lt�s� aminosavakhoz k�t�dik. Ezen k�v�l, a GS 4071 k�lcs�nhat�sa az akt�v centrummal valamilyen m�don a hasad�kban l�v� egyik aminosavat rot�ci�ra k�sztette �s l�trehozott egy �j hidrof�b (vizet tasz�t�) zsebet. Ez a zseb horgonyozta le a gy�gyszer hasonl�an hidrof�b komponens�t (sz�nhidrog�n l�nc). Eleinte az anyag j�l funkcion�lt k�mcs�ben �s nem k�ros�totta az eg�szs�ges sejteket. De megbukott egy d�nt� tesztben: a negat�v karboxil�t csoport miatt nem tudott a b�lb�l az �llatok v�rkering�s�be jutni. De szerencs�s m�don egy kis v�ltoztat�ssal l�nyeg�ben maszk�rozt�k a negat�v csoporot �s �gy megoldott�k a probl�m�t. A maszk�rozott forma a GS 4104, k�nnyen �tjutott a v�r�ramba, majd ezut�n elvesztette a maszkot, els�sorban a v�zben �s a m�jban. Visszav�ltozva eredeti form�j�v� (GS 4071), g�tolta a neuraminid�z aktivit�s�t �s a v�rus sz�tterjed�s�t a k�s�rleti �llatok l�g�tjaiban. A zanamivirhez hasonl�an ez is j�l m�k�d�tt az emberi szervezetben.

A neuraminid�z g�tl�k hat�konys�ga
Az 1998 �sz�n ismertetett nagy, kontroll�lt vizsg�latok emberen zanamivir-rel �s GS 4104-gyel igazolt�k �s gyarap�tott�k a kor�bbi adatokat. Ha a t�netek megjelen�se ut�n m�sf�l napon bel�l elkezdt�k a kezel�st, mind az inhal�lt zanamivir, mind a sz�jon �t bevett GS 4104, kb. 30%-kal cs�kkentette a betegs�g id�tartam�t. A k�t anyag a t�netek s�lyoss�g�t is cs�kkentette. Egy, a GS 4104-gyel v�gzett vizsg�latban p�ld�ul, a betegek �ltal vezetett �rt�kel� napl�k szerint, a t�netek 25-60%-kal enyh�bbek voltak, mint azokon a betegeken, akik placebo tablett�t kaptak. Tov�bb�, a gy�gyszerek cs�kkentett�k a potenci�lisan let�lis m�sodlagos bakteri�lis fert�z�sek, pl. a bronchitis rizik�j�t, melynek el�fordul�sa t�bb, mint a fel�vel cs�kkent. Az ilyen sz�v�dm�nyek fell�p�se felel�s az influenza hal�loz�s�rt, k�l�n�sen m�s betegs�gekben is szenved� id�seken. Egy zanamivir-rel v�gzett kisebb vizsg�lat azt mutatta, hogy a gy�gyszer injekci�s form�ja is hasznos lehet. A k�l�nb�z� prevenci�val kapcsolatos vizsg�latok is �g�retesek. A zanamivir tesztel�sekor a nem kezeltek 6%-a, m�g a kezelteknek csak 2%-a kapta meg az influenz�t. A GS 4104 vizsg�lata hasonl� eredm�nyeket mutatott. Ezid�ig egyik szer sem okozott komoly mell�khat�sokat.

A vizsg�latok alapj�n k�rte a Glaxo Wellcome a forgalombahozatali enged�lyt a zanamivir inhal�ci�s form�ja sz�m�ra Ausztr�li�ban, Eur�p�ban, Kanad�ban �s az USA-ban. A Geilead �s a F. Hoffmann-La Roche hasonl� k�relmet ny�jt be ebben az �vben a GS 4104-re vonatkoz�an az USA-ban �s Eur�p�ban. M�s neuraminid�z g�tl�k, melyeket a BioCryst Pharmaceuticals, Birmingham fejlesztett ki, j� eredm�nyeket mutattak �llatk�s�rletben, tov�bbi fejleszt�s�t enged�lyezt�k a Johnson and Johnson sz�m�ra.

Egy kiv�l�ll� sz�m�ra egy influenza roham n�h�ny napos megr�vid�l�se kis eredm�nynek l�tszhat, az eredm�ny m�gis sokkal m�lyrehat�bb, mint amilyennek el�sz�r l�tszik. A f�radts�g �s kellemetlen k�z�rzet, melyet a beteg az influenza utols� napjaiban �rez, f�leg abb�l ered, hogy az immunrendszer m�g nem nyerte vissza teljes aktivit�s�t azut�n, hogy lek�zd�tte a szervezetben l�v� v�rusok t�lnyom� r�sz�t. Az influenza ellenes gy�gyszerek nem tudj�k az immunrendszer aktivit�s�t befoly�solni. De az�ltal, hogy le�ll�tj�k a v�rus replik�ci�t, a gy�gyszerek bizony�tottan minimaliz�lni tudj�k az influenza korai, legkellemetlenebb szak�nak id�tartam�t �s s�lyoss�g�t. T�rv�nyszer�, hogy a beteget min�l el�bb kezdik kezelni, ann�l jobb lesz az eredm�ny – r�szben az�rt, mert a test kevesebb, jobban lek�zdhet� mennyis�g� v�rust tartalmaz �s r�szben az�rt, mert a gy�gyszerek nem tudj�k meg nem t�rt�ntt� tenni a sz�veti k�rosod�st, melyet a v�rus a kezel�s megkezd�se el�tt okozott.

Influenza gyorstesztek
Ez a tapasztalat �s a megel�z�sre vonatkoz� kutat�sok azt jelzik, hogy ezek a szerek �gy lenn�nek a leghasznosabbak, ha egyidej�leg olyan gyorsteszteket lehetne v�gezni egy fenyeget� fert�z�s jelenl�t�nek kimutat�s�ra, melyek m�g a t�netek jelentkez�se el�tt kimutatn�k a v�rust. Elk�pzelhet�, hogy a k�zelj�v�ben az emberek, mondjuk minden reggel v�gigt�rlik a nyelv�ket egy kis influenza-kimutat� tesztpap�r cs�kkal. Ha a cs�k sz�nt v�ltoztat, az illet� tudni fogja, hogy benne van m�r az influenza v�rus �s el kell kezdenie az influenza ellenes szer szed�s�t a t�netek megel�z�s�re. A gyorsteszt-kitek ma m�r megtal�lhat�k az orvosi rendel�kben. A gy�rt�k megpr�b�lj�k a tesztet �gy t�k�letes�teni, hogy otthoni haszn�latra is alkalmas legyen. Nagyon fontos, hogy biztos legyen az influenza fert�z�s diagn�zisa, mert egy egyszer� megf�z�s vagy egy�b hasonl� panasz eset�n a gy�gyszer nem hat, mivel a gy�gyszerek csak az influenza v�rusok ellen hat�sosak. Felesleges p�nzkidob�s ezeket a szereket az influenza-szer� t�neteket okoz� megf�z�s ellen, allergia vagy bakteri�lis fert�z�s eset�n adni.

Tov�bbi k�rd�sek: a rezisztencia problematik�ja
B�r a neuraminid�z-g�tl� szerek nagy izgalmat v�ltottak ki, maradtak m�g nyitott k�rd�sek. A logika azt dikt�ln�, hogy a v�rus replik�ci� g�tl�sa �s a m�sodlagos sz�v�dm�nyek cs�kkent�se �leteket menthet meg, de hogy a gy�gyszerekkel val�ban cs�kkenthet�-e a hal�lesetek sz�ma, m�g nem tudjuk. Tov�bb�, csaknem minden gy�gyszer ellen, melyet az emberek bevetnek a v�rusok �s bakt�riumok elleni k�zdelembe, rezisztencia fejl�dik ki. Mik�zben a mikroorganizmusok k�zdenek a t�l�l�s�rt, azok, melyek megv�ltoztatj�k a gy�gyszer �ltal c�lbavett szerkezet�ket �s felismerhetetlenn� teszik magukat, elker�lik a gy�gyszerhat�st. Az amantadin �s rimantadin k�zd t�bbek k�z�tt rezisztencia probl�m�val.

Van-e okunk azt hinni, hogy az �j gy�gyszerekkel a rezisztencia nem lesz probl�ma? A kutat�k szorgalmasan pr�b�lkoztak laborat�riumi k�r�lm�nyek k�z�tt olyan influenza t�rzsek el��ll�t�s�val, melyek rezisztensek zanamivirre �s GS 4104-re. Eddig nem sok sikerrel j�rtak. Egyes t�rzsek, mint ez v�rhat� volt, rezisztenss� v�ltak �gy, hogy a neuraminid�z akt�v centrum�ban megv�ltoztatt�k az aminosavakat. Ezek a v�ltoz�sok az enzimet kev�sb� stabill�, vagy kev�sb� akt�vv� tett�k az eredetihez k�pest, ebb�l k�vetkez�en a v�rus t�l�l�se cs�kken a testben. M�s t�rzsek �gy v�ltak rezisztenss�, hogy nem v�ltoztatt�k meg a neuraminid�zt, de megv�ltoztatt�k a hemagglutinin klinikai �sszet�tel�t. Eml�kezz�nk arra, hogy a neuraminid�z ahhoz sz�ks�ges, hogy leszak�tsa a szi�lsavat a v�rus r�szecsk�r�l, �gy a hemagglutining nem tud a szomsz�dos r�szecsk�ken l�v� szi�lsavhoz kapcsol�dni �s nem g�tl�dik a v�rus �tterjed�se m�s sejtekre. A hemagglutinin v�ltoz�sa cs�kkentette az affinit�st a szi�lsavhoz, �gy feleslegess� tette a neuraminid�z beavatkoz�s�t. B�r a sejtkult�r�ban n�vekedett mut�nsoknak ez a m�sodik csoportja nem mutatott rezisztenci�t a gy�gyszerek ir�nt �llatokon. Elk�pzelhet�, hogy a hemagglutinin �s szi�lsav k�zti k�t�d�s k�rosod�sa cs�kkentette a t�rzsek fert�z�k�pess�g�t az�ltal, hogy gyeng�tette a m�sik sejthez val� k�t�d�si k�pess�g�ket.

A neuraminid�z g�tl� gy�gyszereken k�v�l m�s szereket is vizsg�lnak. A kutat�k m�r r�gen pr�b�lkoznak azzal, hogy olyan gy�gyszereket �ll�tsanak el�, melyek pl. a hemagglutininen l�v� szi�lsav k�t� helyet t�madj�k, de mindm�ig nem siker�lt ilyet tal�lni.

A m�r piacon l�v� amantadin �s rimantadin hat�konys�g�t influenz�ban el�bb fedezt�k fel, mint ahogy hat�smechanizmusukat ismert�k volna. Ma m�r tudjuk, hogy ezek az ioncsatornak�nt funkcion�l� M2-nek nevezett v�rus-feh�rje aktivit�s�t g�tolj�k. Az M2 g�tl�sa magyar�zza, hogy a gy�gyszerek mi�rt hat�stalanok az M2 molekul�val nem rendelkez� B t�pus� influenza v�rus ellen. Mik�zben tov�bb folyik a kutat�s �j gy�gyszerek kifejleszt�s�re, az influenza vakcin�k jav�t�s�ra is tesznek er�fesz�t�seket.

Az influenza minden �vben szedi az �ldozatait
A pandemi�k k�z�tti id�k�z�kben kisebb, b�r jelent�s influenza epidemi�k gyakran fordulnak el�. Az USA-ban m�k�d� Gy�gy�t� �s Megel�z� Centrumok (Centers for Disease Control and Prevention) szerint 1994-ben kb. 90 milli� amerikai (kb. a popul�ci� 35%-a) kapta meg az influenz�t.. Ezek az emberek egy�ttesen 170 milli� napot t�lt�ttek �gyban �s 69.3 milli� munkanapot vesztettek. M�g jellemz�bb az az adat, mely szerint az USA-ban, a popul�ci� 10-20%-a minden �vben megkapja az influenz�t �s kb. 20000 hal�leset k�vetkezik be az influenza sz�v�dm�nyek k�vetkezt�ben. Ezek a sz�mok, valamint a pandemi�kra vonatkoz� sz�mok val�sz�n�leg cs�kkenni fognak a k�vetkez� n�h�ny �vben, mert �j influenzaellenes gy�gyszerek ker�lnek forgalomba �s mert a vakcin�kat sz�lesebb k�rben alkalmazz�k �s gyorsabban �ll�tj�k el�. A t�rsadalom v�g�l is egy olyan korszak fel� halad, melyben az emberis�g le fogja gy�zni a f�lelmetes influenza v�rust.