A migr�n kezel�se

A migr�n kezel�s�nek alapvet�en k�t form�ja van, a gy�gyszeres �s a nem gy�gyszeres kezel�s. Az els� csoportba els�sorban a prevenci� tartozik, azaz - lehet�s�g szerint - minden olyan kiv�lt� t�nyez� ker�l�se, ami az adott betegn�l migr�n rohamot provok�lhat. Ilyen ismert provok�l� t�nyez�k a s�rga sajtok, a v�r�sbor, citrusf�l�k, csokol�d�, rendszertelen t�pl�lkoz�s, kev�s alv�s, f�radts�g, stressz.

Rohamkezel�s:

1. Analgetikumok

A nem specifikus rohamgy�gyszerek k�z� tartoznak a minor analgetikumok, a nonsteroid gyullad�scs�kkent�k (NSAID), ez ut�bbiak �nmagukban vagy koffeinnel, antiemetikummal kombin�lva. A nonsteroid gyullad�scs�kkent�k j�l ismert h�rmas hat�sukat (gyullad�scs�kkent�, f�jdalomcsillap�t� �s l�zcsillap�t� hat�s) a ciklooxigen�z enzim g�tl�s�val �rik el. Ez az enzim az arachidonsavb�l endoperoxidok k�pz�d�s�t kataliz�lja, az endoperoxidokb�l k�pz�dnek egy k�vetkez� l�p�sben a prostaglandinok �s a thrombox�nok. Az NSAID teh�t a prostaglandin szint�zist g�tolja mind perif�ri�s, mind spin�lis �s agyt�rzsi t�mad�sponton, ezzel a perif�ri�n localis hypoalgesia, m�g magasabb szinten a f�jdalom�rz� neuronok szerotoninerg modul�ci�ja r�v�n a f�jdalmat cs�kkenti. A legt�bb kett�s-vak, placebo kontrol�llt klinikai vizsg�latban a NSAID hat�konyabb volt, mint a placebo. Ergotaminnal, ergotamin �s koffein kombin�ci�j�val vagy paracetamollal �sszevetve hat�suk hasonl� volt. Nincsenek meggy�z� adatok arr�l, hogy melyik nonsteroid gyullad�scs�kkent� a leghat�konyabb (Pfaffenrath �s Scherzer 1995). A NSAID teh�t j�l haszn�lhat� migr�n kezel�s�ben; parenteralis alkalmaz�ssal (intrav�n�s vagy intramuscularis forma, k�p) vagy antiemetikumokkal kombin�lva a hat�konys�g fokozhat�. K�l�n�sen j�l haszn�lhat� menstru�ci�s migr�n kezel�s�ben, analgetikum abusus okozta mindennapos fejf�j�s kezel�s�ben az analgetikum megvon�s sor�n, ha a specifikus rohamgy�gyszerek ellenjavalltak �s �j megfigyel�s, hogy sumatriptannal egy�tt alkalmazva cs�kkenti a roham visszat�r�s�nek gyakoris�g�t.

2. Ergotamin sz�rmaz�kok

A specifikus rohamgy�gyszerek k�z� az ergotamin �s dihydroergotamin k�sz�tm�nyek, valamint a szerotonin agonista tript�nok tartoznak.

Az ergotamin f�lszintetikus ergot alkaloida, az ergot alkaloid�k csoportj�ba tartozik m�g az ergometrin, a bromocriptin �s a methysergid is. Els�k�nt Stoll �ll�totta el� 1918-ban, els� klinikai alkalmaz�sa 1926-ban t�rt�nt szimpatikus aktivit�sa alapj�n. Vasoconstrictios hat�s�t Graham �s Wolff igazolta 1936-ban, ezt k�vet�en kezdt�k haszn�lni migr�n roham kezel�s�ben. Az ergotamin a szerotonin, noradrenalin, dopamin �s kisebb m�rt�kben az alfa adrenoceptorokhoz k�t�dik, hat�sa az agyi �s a perif�ri�s erek vasoconstrictioja mellett h�nyinger �s h�ny�s. Biohasznosul�sa meglehet�sen rossz, per os 2% alatti, per rectum 5%, inhalatios form�ban 18% �s intramuscularis injekci� form�j�ban 47%. Az ergotamin hat�kony, de sok mell�khat�ssal rendelkez� vegy�let, ez�rt fejlesztett�k ki a dihydroergotamint (DHE), ami hasonl�an hat�kony, de kevesebb a mell�khat�sa. Ez a specifikusabb receptork�t�d�snek k�sz�nhet�, a DHE els�sorban a szerotonin 1A �s 1D, valamint az alfa 1 �s 2 adrenoceptorokhoz k�t�dik, csak kisebb m�rt�kben a szerotonin 1C �s 2, a dopamin �s a b�ta adrenoceptorokhoz. Vasoconstrictios hat�sa a v�n�s oldalon sokkal kifejezettebb, mint az art�ri�s sz�ron, h�nyingert okoz� mell�khat�sa kisebb. Biohasznosul�sa szint�n rossz, per os 1%, inhalatios form�ban 43%, intramuscularisan 50%, de adhat� egyes esetekben intrav�n�san is. Mivel az ergotamin r�g�ta haszn�lt gy�gyszer, csak kev�s placebo kontroll�lt vizsg�latot k�z�ltek (80 klinikai vizsg�latb�l mind�ssze 7), ezekben is m�s-m�s gy�gyszerrel vetett�k �ssze a placebo mellett, a vizsg�latok �rt�kel�s�nek szempontjai is k�l�nb�z�ek voltak. Hat vizsg�latban szerepel a fejf�j�s cs�kken�se, fele-fele ar�nyban volt a placebon�l szignifik�nsan jobb vagy azonos hat�s�, n�gy vizsg�lat k�z�l kett�ben kevesebb egy�b f�jdalomcsillap�t�t haszn�ltak a betegek �s hat vizsg�lat k�z�l �tben kevesebbszer fordult el� h�nyinger �s h�ny�s ergotamin haszn�latakor. Mindezek alapj�n kev�s a bizony�t�k arra, hogy az ergotamin a placebon�l hat�konyabb szer (Dahl�f 1993). A DHE k�sz�tm�nyek k�z�l a subcutan �s az intramuscularis injecki�val nincs placebo-kontroll�lt vizsg�lat. Az orrspray hat�s�t 12 kett�s-vak vizsg�latban m�rt�k, 9 esetben szignifik�nsan jobb volt, mint a placebo, azonban a sumatriptan subcutan injekci�val szemben egy�rtelm�en alulmaradt (Ziegler et al. 1994, Dihydroergotamine Nasal Spray Multicenter Investigators 1995, Gallagher 1996, Touchon et al. 1996).

�sszefoglalva, az ergotalkaloid�knak van helye a migr�n kezel�s�ben, az ergotamint tabletta �s k�p, a dihydroergotamint orrspray �s intramuscularis injekci�, status migrenosus eset�n intrav�n�s form�ban haszn�lhatjuk. Az ergotamin alkalmaz�s�nak ellenjavallatai k�z� tartozik a terhess�g, vascularis rizik�faktorok jelenl�te, elh�z�d� aur�val j�r� migr�n, basilaris vagy familiaris hemiplegias migr�n. Az egy�b rohamgy�gyszerek k�z�l a szerotonin agonista tript�nokkal val� egy�ttes alkalmaz�sakor kell k�l�n�sen vigy�zni, tript�n ut�n 6 �r�val nem szabad ergotamint haszn�lni, ill. ergotamin haszn�lata ut�n 24 �r�ig nem alkalmazhatunk tript�nt a vascoconstrictiot okoz� mell�khat�s miatt. Ergotamin alkalmaz�sakor a fejf�j�s visszat�r�s�nek kock�zata kisebb �s az �ra is kedvez�bb a tript�nok�n�l (Tfelt-Hansen et al. 2000).

3. Tript�nok

A specifikus rohamgy�gyszerek m�sik csoportj�t a szerotonin agonista tript�nok alkotj�k. A szerotonin kulcsszerepe a migr�n pathomechanismus�ban r�g�ta ismert volt, a korai megfigyel�sek k�z� tartozik a vizelet 5-hydroxiindolecetsav koncentr�ci�j�nak emelked�se �s a v�rlemezk�k szerotonin tartalm�nak cs�kken�se migr�n roham alatt (Sicuteri et al 1961, Curran et al. 1965), a reserpine migr�n-szer� t�neteket okoz� hat�sa, valamint az intrav�n�san adott szerotonin migr�nes fejf�j�st cs�kkent� hat�sa. A szerotonint s�lyos mell�khat�sai miatt azonban nem lehetett alkalmazni a klinikai gyakorlatban. Ezek alapj�n kerestek egy olyan vegy�letet, ami a szerotonin kedvez� hat�saival rendelkezik, ugyanakkor mentes a nem k�v�nt mell�khat�sokt�l �s �gy jutottak el a sumatriptanhoz, majd a sumatriptan h�tr�nyaib�l tanulva (els�sorban a tabletta rossz biohasznosul�sa, a roham gyakori visszat�r�se �s a mell�khat�sok) sorra kifejlesztett�k a t�bbi tript�nt is, melyek k�z�l jelenleg kett� (rizatriptan �s zolmitriptan) ker�lt gy�gyszert�ri forgalomba, de r�videsen v�rhat� a naratriptan is. A sumatriptan els�sorban a szerotonin 1B/1D receptrorokhoz k�t�dik, kisebb m�rt�kben az 1A receptrorokhoz is. Hat�sa az agyi erek vasoconstrictioja, a vasoactiv neuropeptidek felszabadul�s�nak �s a n. trigeminus depolarisatioj�nak g�tl�sa, valamint centr�lis hat�sa van a nucleus caudalis n. trigeminiben (Ferrari �s Saxena 1995). Sz�mos vizsg�lat �ll rendelkez�sre a k�l�nb�z� tript�nokkal kapcsolatban. A 3000 beteg adatait elemz� meta-analizis szerint k�t �r�val a sumatriptan (50 ill. 100 mg per os) bev�tele ut�n a betegek 56 ill. 58%-�ban cs�kkent jelent�sen a fejf�j�s (fejf�j�s-v�lasz), 31 ill. 35%-�nak sz�nt meg a fejf�j�sa, 9%-os placebo v�lasz mellett (Goadsby 1998). A roham a betegek harmad�n�l visszat�rt. Amennyiben az ellenjavallatokat szem el�tt tartjuk, a sumatriptan biztons�gos szer, amint ez t�bb mint 12 000, injekci�t haszn�l� beteg adatai alapj�n meg�llap�that�. Myocardialis infarctus a sumatriptan haszn�lata sor�n nem fordult el�, 2 esetben alakult ki stroke 24 �r�n bel�l (O’Quinn et al. 1999). Zolmitriptan 2,5 ill. 5 mg-os tabletta eset�ben a bev�tel ut�n 2 �r�val a f�jdalom jelent�sen cs�kkent a betegek 64%, ill. 66%-�ban, megsz�nt 25 ill 34%-�ban (placebo v�lasz 26 ill. 6%). A mell�khat�sok ar�nya viszonylag magas, 46 ill. 58%, a roham visszat�r�s�nek ar�nya pedig 31 ill. 44 % volt (Schoenen and Sawyer 1997, Edmeads and Milson 1997). Rizatriptan 5 �s 10 mg-os adagj�t vizsg�lt�k, a gy�gyszer bev�tele ut�n 2 �r�val a fejf�j�s jelent�sen cs�kkent a betegek 62 ill. 71%-�ban (palcebo v�lasz 29%), megsz�nt 33 ill. 42%-�ban (placebo v�lasz 10%), mell�khat�s 27 ill. 33%-ban fordult el� rizatriptan �s 20%-ban placebo bev�tele ut�n (MSD data on file). Naratriptan 2,5 mg-os adagj�r�l van adat, 2 �r�val a tabletta bev�tele ut�n a fejf�j�s jelent�sen cs�kkent 48%-ban (placebo v�lasz 27%), megsz�nt 23%-ban (placebo v�lasz 8%), a mell�khat�sok�l �s a roham visszat�r�s�r�l nincs adat (Goadsby 1998). Az �j tript�nokat els�sorban sumatriptannal hasonl�tott�k �ssze, a zolmitriptan 2,5 �s 5 mg-os adagja mind a fejf�j�s cs�kken�s�t, mind megsz�n�s�t tekintve kedvez�bb volt a 25 �s 50 mg sumatriptann�l (AstraZeneca data on file). Naratriptan 2,5 �s sumatriptan 100 mg-os adagj�t �sszevetve a sumatriptan hat�konyabb volt a s�lyos rohamok kezel�s�ben, a rohamok visszat�r�s�t �s a mell�khat�sokat illet�en azonban a naratriptan volt jobb (G�bel et al. 1997, Salonen et al 1999, Saiers et al 1999). Rizatriptan 5 mg-os adagja hasonl�an hat�kony, mint 100 mg sumatriptan, 10 mg mind a fef�j�s cs�kken�s�t, mind megsz�n�s�t tekintve hat�konyabb a sumatriptannal (100 mg) (Tfelt-Hansen 1998).

A jelenleg ismert tript�nokat k�t nagy csoportba oszthatjuk: az egyik csoprtba tartozik a sumatriptan, a zolmitriptan, a rizatriptan, az eletriptan �s az almotriptan, ezek gyorsan hatnak �s igen hat�konyak. A naratriptan �s a frovatriptan hat�sa lassabban alakul ki, kev�sb� hat�kony, viszont a roham visszat�r�s�nek �s a mell�khat�sok el�fordul�s�nak gyakoris�ga is kisebb. Felmer�l a k�rd�s, hogy melyik triptant v�lasszuk? Mindenk�ppen vegy�k figyelembe a beteg �rdekeit (egyszer� alkalmaz�s, gyors hat�s, nagy hat�konys�g, ritka rohamvisszat�r�s �s kev�s mell�khat�s). Fontos lesz�gezni, hogy a tript�nok ink�bb hasonl�tanak egym�shoz, mint k�l�nb�znek egym�st�l, ugyanakkor az a beteg, aki nem reag�l az egyik tript�nra, kiv�l�an reag�lhat egy m�sikra. Ha egy tript�n hat�kony, ne v�ltoztassuk meg.

A migr�n rohamkezel�s�ben haszn�lt gy�gyszerek �ttekint�se ut�n vegy�k sorra a kezel�s �ltal�nos szempontjait. Fontos a nem gy�gyszeres kezel�s, a megfelel� pihen�s, alv�s, a rendszeres �tkez�s �s a kiv�lt� t�nyez�k ker�l�se. Amennyiben gy�gyszerre van sz�ks�g, szem el�tt kell tartani, hogy a gyakori rohamkezel�s kr�nikuss� teheti a fejf�j�st, k�l�n�sen a kombin�lt analgetikumok rejtik magukban ezt a vesz�lyt. C�lszer� el�nyben r�szes�teni a parenteralis gy�gyszerbevitelt a gyakori h�nyinger �s h�ny�s miatt �s mindig megfelel� d�zist kell alkalmazni. Megjegyzend�, hogy h�rom roham k�z�l csak egy sz�ntethet� meg analgetikum vagy ergotamin bev�tellel! A gy�gyszerek adagj�t �s mell�khat�sait az 1. t�bl�zatban foglaltuk �ssze. A gy�gyszerv�laszt�ssal kapcsolatban k�tf�le megk�zel�t�s lehets�ges, azt azonban felt�tlen�l hangs�lyozni kell, hogy k�b�t� f�jdalomcsillap�t�knak nincs helye a migr�n kezel�s�ben. Az egyik szerint minden betegn�l el�sz�r az egyszer� analgetikumokat pr�b�ljuk, esetleg kombin�ci�ban, ha ez nem hat�kony, akkor ergotamin sz�rmaz�kot adunk egyed�l vagy koffeinnel kombin�lva �s ha ezek k�z�l egyik sem hat�kony, akkor pr�b�ljuk ki valamelyik tript�nt. A m�sik v�lem�ny szerint a diagnosis fel�ll�t�sakor eld�ntj�k, hogy a betegnek enyhe, k�zepes vagy s�lyos migr�n rohamai vannak-e. Els� esetben anlagetikumokat adunk esetleg kombin�ci�ban, k�zepes s�lyoss�g� rohamokn�l ergotamin sz�rmaz�kot, a legs�lyosabb rohamok kezel�s�t pedig r�gt�n tript�nnal kezdj�k (Lipton �s Stewart 1997).

Megel�z� kezel�s

Ha havonta n�gy vagy ann�l t�bb migr�n roham fordul el�, vagy enn�l kevesebb, de a rohamkezel�s nem megoldott, akkor megel�z� kezel�sre van sz�ks�g. M�s betegs�gekkel szemben migr�nben a kombin�lt kezel�s sokszor eredm�nyesebb, mint a monotherapia. A leggyakrabban alkalmazott gy�gyszereket, azok adagjait �s mell�khat�sait a 2. t�bl�zatban t�ntett�k fel. A legt�bb gy�gyszert m�r �vtizedek �ta haszn�ljuk a migr�n kezel�s�ben, viszonylag �jnak tekinthet� a valproat �s a riboflavin. A valporat hat�smechanismusa �sszetett, migr�nmegel�z� hat�s�t val�sz�n�leg a centralis dopaminerg �s szerotoninerg rendszerek befoly�sol�sa r�v�n fejti ki, de �llatk�s�rletekben igazolt�k, hogy a neurogen inflammatiot �s a spreading depression kialakul�s�t is g�tolta (Cutrer et al. 1997). N�h�ny klinikai vizsg�latot lamotriginnel (Steriner et al. 1997, D’Andrea et al. 1999) �s a gabapentinnel is v�geztek, ezek eredm�nyei azonban egyel�re nem meggy�z�ek. Els�sorban mitochondri�lis myopathiak kezel�s�ben haszn�lnak nagy adagban riboflavint, ami a flavin mononucleotid �s a flavin adenin trinukleotid prekurzora �s �gy a mitochondrialis I. �s II. komplex aktivit�s�t n�velve fejti ki kedvez� hat�s�t. Mivel MR spektroszk�pi�s vizsg�latok migr�nben is a mitochondriumok cs�kkent energiatartal�k�t igazolt�k (Barbiroli et al. 1992, Montagna et al. 1994), megpr�b�lkoztak riboflavin ad�s�val ebben a betegs�gben is, m�gpedig sikerrel (Schoenen et al. 1998). K�l�n�sen elhanyagolhat� m�rt�k� mell�khat�sai teszik vonz�v� a megel�z� kezel�sben. Neh�z �ltal�nosan �rv�nyes szab�lyokat megfogalmazni a gy�gyszerv�laszt�ssal kapcsolatban. Megel�z� kezel�st legal�bb 3 h�napig javasolt alkalmazni, ez�rt k�l�n�sen figyelemmel kell lenni az esetleges mell�khat�sokra. Gyakori �s s�lyos rohamok eset�n b�tablokkol� javasolhat� antidepressanssal vagy riboflavinnal kombin�lva, esetleg valproat. Fiatal korban kev�sb� s�lyos rohamok eset�n j� eredm�ny v�rhat� az iprasochrom vagy a riboflavin alkalmaz�s�t�l.

Nagyon fontos az analgetikum abusus kider�t�se, ilyen esetben az analgetikum megvon�sa, valproat �s �tmenetileg tiapridal, antidepressans, NSAID javasolt. Minden esetben fontos a fejf�j�s napl� vezet�se �s az, hogy a gy�gyszereket megfelel� adagban �s kell� ideig (legal�bb 3 h�nap) adjuk. A sikertelen kezel�s lehets�ges okai k�z� tartozik a rossz diagnosis alapj�n kezdett kezel�s, az analgetikum abusus figyelmen k�v�l hagy�sa, a hi�nyos t�j�koztat�s �s a beteg nem megfelel� egy�ttm�k�d�se, a rossz gy�gyszerv�laszt�s, rohamgy�gyszerek eset�n esetleg nem megfelel� alkalmaz�si m�d, a nem megfelel� adag �s /vagy kezel�si id�, de el�fordulhat gy�gyszerresistentia is.

Ez azonban kor�ntsem elegend�, sz�ks�g van a gy�gyszerekre is. A gy�gyszeres kezel�s szint�n k�t nagy csoportra oszthat�, a rohamkezel�sre �s a megel�z� kezel�sre.