A migrén kezelése

A migrén kezelésének alapvetően két formája van, a gyógyszeres és a nem gyógyszeres kezelés. Az első csoportba elsősorban a prevenció tartozik, azaz - lehetőség szerint - minden olyan kiváltó tényező kerülése, ami az adott betegnél migrén rohamot provokálhat. Ilyen ismert provokáló tényezők a sárga sajtok, a vörösbor, citrusfélék, csokoládé, rendszertelen táplálkozás, kevés alvás, fáradtság, stressz.

Rohamkezelés:

1. Analgetikumok

A nem specifikus rohamgyógyszerek közé tartoznak a minor analgetikumok, a nonsteroid gyulladáscsökkentők (NSAID), ez utóbbiak önmagukban vagy koffeinnel, antiemetikummal kombinálva. A nonsteroid gyulladáscsökkentők jól ismert hármas hatásukat (gyulladáscsökkentő, fájdalomcsillapító és lázcsillapító hatás) a ciklooxigenáz enzim gátlásával érik el. Ez az enzim az arachidonsavból endoperoxidok képződését katalizálja, az endoperoxidokból képződnek egy következő lépésben a prostaglandinok és a thromboxánok. Az NSAID tehát a prostaglandin szintézist gátolja mind perifériás, mind spinális és agytörzsi támadásponton, ezzel a periférián localis hypoalgesia, míg magasabb szinten a fájdalomérző neuronok szerotoninerg modulációja révén a fájdalmat csökkenti. A legtöbb kettős-vak, placebo kontrolállt klinikai vizsgálatban a NSAID hatékonyabb volt, mint a placebo. Ergotaminnal, ergotamin és koffein kombinációjával vagy paracetamollal összevetve hatásuk hasonló volt. Nincsenek meggyőző adatok arról, hogy melyik nonsteroid gyulladáscsökkentő a leghatékonyabb (Pfaffenrath és Scherzer 1995). A NSAID tehát jól használható migrén kezelésében; parenteralis alkalmazással (intravénás vagy intramuscularis forma, kúp) vagy antiemetikumokkal kombinálva a hatékonyság fokozható. Különösen jól használható menstruációs migrén kezelésében, analgetikum abusus okozta mindennapos fejfájás kezelésében az analgetikum megvonás során, ha a specifikus rohamgyógyszerek ellenjavalltak és új megfigyelés, hogy sumatriptannal együtt alkalmazva csökkenti a roham visszatérésének gyakoriságát.

2. Ergotamin származékok

A specifikus rohamgyógyszerek közé az ergotamin és dihydroergotamin készítmények, valamint a szerotonin agonista triptánok tartoznak.

Az ergotamin félszintetikus ergot alkaloida, az ergot alkaloidák csoportjába tartozik még az ergometrin, a bromocriptin és a methysergid is. Elsőként Stoll állította elő 1918-ban, első klinikai alkalmazása 1926-ban történt szimpatikus aktivitása alapján. Vasoconstrictios hatását Graham és Wolff igazolta 1936-ban, ezt követően kezdték használni migrén roham kezelésében. Az ergotamin a szerotonin, noradrenalin, dopamin és kisebb mértékben az alfa adrenoceptorokhoz kötődik, hatása az agyi és a perifériás erek vasoconstrictioja mellett hányinger és hányás. Biohasznosulása meglehetősen rossz, per os 2% alatti, per rectum 5%, inhalatios formában 18% és intramuscularis injekció formájában 47%. Az ergotamin hatékony, de sok mellékhatással rendelkező vegyület, ezért fejlesztették ki a dihydroergotamint (DHE), ami hasonlóan hatékony, de kevesebb a mellékhatása. Ez a specifikusabb receptorkötődésnek köszönhető, a DHE elsősorban a szerotonin 1A és 1D, valamint az alfa 1 és 2 adrenoceptorokhoz kötődik, csak kisebb mértékben a szerotonin 1C és 2, a dopamin és a béta adrenoceptorokhoz. Vasoconstrictios hatása a vénás oldalon sokkal kifejezettebb, mint az artériás száron, hányingert okozó mellékhatása kisebb. Biohasznosulása szintén rossz, per os 1%, inhalatios formában 43%, intramuscularisan 50%, de adható egyes esetekben intravénásan is. Mivel az ergotamin régóta használt gyógyszer, csak kevés placebo kontrollált vizsgálatot közöltek (80 klinikai vizsgálatból mindössze 7), ezekben is más-más gyógyszerrel vetették össze a placebo mellett, a vizsgálatok értékelésének szempontjai is különbözőek voltak. Hat vizsgálatban szerepel a fejfájás csökkenése, fele-fele arányban volt a placebonál szignifikánsan jobb vagy azonos hatású, négy vizsgálat közül kettőben kevesebb egyéb fájdalomcsillapítót használtak a betegek és hat vizsgálat közül ötben kevesebbszer fordult elő hányinger és hányás ergotamin használatakor. Mindezek alapján kevés a bizonyíték arra, hogy az ergotamin a placebonál hatékonyabb szer (Dahlöf 1993). A DHE készítmények közül a subcutan és az intramuscularis injeckióval nincs placebo-kontrollált vizsgálat. Az orrspray hatását 12 kettős-vak vizsgálatban mérték, 9 esetben szignifikánsan jobb volt, mint a placebo, azonban a sumatriptan subcutan injekcióval szemben egyértelműen alulmaradt (Ziegler et al. 1994, Dihydroergotamine Nasal Spray Multicenter Investigators 1995, Gallagher 1996, Touchon et al. 1996).

Összefoglalva, az ergotalkaloidáknak van helye a migrén kezelésében, az ergotamint tabletta és kúp, a dihydroergotamint orrspray és intramuscularis injekció, status migrenosus esetén intravénás formában használhatjuk. Az ergotamin alkalmazásának ellenjavallatai közé tartozik a terhesség, vascularis rizikófaktorok jelenléte, elhúzódó aurával járó migrén, basilaris vagy familiaris hemiplegias migrén. Az egyéb rohamgyógyszerek közül a szerotonin agonista triptánokkal való együttes alkalmazásakor kell különösen vigyázni, triptán után 6 órával nem szabad ergotamint használni, ill. ergotamin használata után 24 óráig nem alkalmazhatunk triptánt a vascoconstrictiot okozó mellékhatás miatt. Ergotamin alkalmazásakor a fejfájás visszatérésének kockázata kisebb és az ára is kedvezőbb a triptánokénál (Tfelt-Hansen et al. 2000).

3. Triptánok

A specifikus rohamgyógyszerek másik csoportját a szerotonin agonista triptánok alkotják. A szerotonin kulcsszerepe a migrén pathomechanismusában régóta ismert volt, a korai megfigyelések közé tartozik a vizelet 5-hydroxiindolecetsav koncentrációjának emelkedése és a vérlemezkék szerotonin tartalmának csökkenése migrén roham alatt (Sicuteri et al 1961, Curran et al. 1965), a reserpine migrén-szerű tüneteket okozó hatása, valamint az intravénásan adott szerotonin migrénes fejfájást csökkentő hatása. A szerotonint súlyos mellékhatásai miatt azonban nem lehetett alkalmazni a klinikai gyakorlatban. Ezek alapján kerestek egy olyan vegyületet, ami a szerotonin kedvező hatásaival rendelkezik, ugyanakkor mentes a nem kívánt mellékhatásoktól és így jutottak el a sumatriptanhoz, majd a sumatriptan hátrányaiból tanulva (elsősorban a tabletta rossz biohasznosulása, a roham gyakori visszatérése és a mellékhatások) sorra kifejlesztették a többi triptánt is, melyek közül jelenleg kettő (rizatriptan és zolmitriptan) került gyógyszertári forgalomba, de rövidesen várható a naratriptan is. A sumatriptan elsősorban a szerotonin 1B/1D receptrorokhoz kötődik, kisebb mértékben az 1A receptrorokhoz is. Hatása az agyi erek vasoconstrictioja, a vasoactiv neuropeptidek felszabadulásának és a n. trigeminus depolarisatiojának gátlása, valamint centrális hatása van a nucleus caudalis n. trigeminiben (Ferrari és Saxena 1995). Számos vizsgálat áll rendelkezésre a különböző triptánokkal kapcsolatban. A 3000 beteg adatait elemző meta-analizis szerint két órával a sumatriptan (50 ill. 100 mg per os) bevétele után a betegek 56 ill. 58%-ában csökkent jelentősen a fejfájás (fejfájás-válasz), 31 ill. 35%-ának szűnt meg a fejfájása, 9%-os placebo válasz mellett (Goadsby 1998). A roham a betegek harmadánál visszatért. Amennyiben az ellenjavallatokat szem előtt tartjuk, a sumatriptan biztonságos szer, amint ez több mint 12 000, injekciót használó beteg adatai alapján megállapítható. Myocardialis infarctus a sumatriptan használata során nem fordult elő, 2 esetben alakult ki stroke 24 órán belül (O’Quinn et al. 1999). Zolmitriptan 2,5 ill. 5 mg-os tabletta esetében a bevétel után 2 órával a fájdalom jelentősen csökkent a betegek 64%, ill. 66%-ában, megszűnt 25 ill 34%-ában (placebo válasz 26 ill. 6%). A mellékhatások aránya viszonylag magas, 46 ill. 58%, a roham visszatérésének aránya pedig 31 ill. 44 % volt (Schoenen and Sawyer 1997, Edmeads and Milson 1997). Rizatriptan 5 és 10 mg-os adagját vizsgálták, a gyógyszer bevétele után 2 órával a fejfájás jelentősen csökkent a betegek 62 ill. 71%-ában (palcebo válasz 29%), megszűnt 33 ill. 42%-ában (placebo válasz 10%), mellékhatás 27 ill. 33%-ban fordult elő rizatriptan és 20%-ban placebo bevétele után (MSD data on file). Naratriptan 2,5 mg-os adagjáról van adat, 2 órával a tabletta bevétele után a fejfájás jelentősen csökkent 48%-ban (placebo válasz 27%), megszűnt 23%-ban (placebo válasz 8%), a mellékhatásokól és a roham visszatéréséről nincs adat (Goadsby 1998). Az új triptánokat elsősorban sumatriptannal hasonlították össze, a zolmitriptan 2,5 és 5 mg-os adagja mind a fejfájás csökkenését, mind megszűnését tekintve kedvezőbb volt a 25 és 50 mg sumatriptannál (AstraZeneca data on file). Naratriptan 2,5 és sumatriptan 100 mg-os adagját összevetve a sumatriptan hatékonyabb volt a súlyos rohamok kezelésében, a rohamok visszatérését és a mellékhatásokat illetően azonban a naratriptan volt jobb (Göbel et al. 1997, Salonen et al 1999, Saiers et al 1999). Rizatriptan 5 mg-os adagja hasonlóan hatékony, mint 100 mg sumatriptan, 10 mg mind a fefájás csökkenését, mind megszűnését tekintve hatékonyabb a sumatriptannal (100 mg) (Tfelt-Hansen 1998).

A jelenleg ismert triptánokat két nagy csoportba oszthatjuk: az egyik csoprtba tartozik a sumatriptan, a zolmitriptan, a rizatriptan, az eletriptan és az almotriptan, ezek gyorsan hatnak és igen hatékonyak. A naratriptan és a frovatriptan hatása lassabban alakul ki, kevésbé hatékony, viszont a roham visszatérésének és a mellékhatások előfordulásának gyakorisága is kisebb. Felmerül a kérdés, hogy melyik triptant válasszuk? Mindenképpen vegyük figyelembe a beteg érdekeit (egyszerű alkalmazás, gyors hatás, nagy hatékonyság, ritka rohamvisszatérés és kevés mellékhatás). Fontos leszögezni, hogy a triptánok inkább hasonlítanak egymáshoz, mint különböznek egymástól, ugyanakkor az a beteg, aki nem reagál az egyik triptánra, kiválóan reagálhat egy másikra. Ha egy triptán hatékony, ne változtassuk meg.

A migrén rohamkezelésében használt gyógyszerek áttekintése után vegyük sorra a kezelés általános szempontjait. Fontos a nem gyógyszeres kezelés, a megfelelő pihenés, alvás, a rendszeres étkezés és a kiváltó tényezők kerülése. Amennyiben gyógyszerre van szükség, szem előtt kell tartani, hogy a gyakori rohamkezelés krónikussá teheti a fejfájást, különösen a kombinált analgetikumok rejtik magukban ezt a veszélyt. Célszerű előnyben részesíteni a parenteralis gyógyszerbevitelt a gyakori hányinger és hányás miatt és mindig megfelelő dózist kell alkalmazni. Megjegyzendő, hogy három roham közül csak egy szüntethető meg analgetikum vagy ergotamin bevétellel! A gyógyszerek adagját és mellékhatásait az 1. táblázatban foglaltuk össze. A gyógyszerválasztással kapcsolatban kétféle megközelítés lehetséges, azt azonban feltétlenül hangsúlyozni kell, hogy kábító fájdalomcsillapítóknak nincs helye a migrén kezelésében. Az egyik szerint minden betegnél először az egyszerű analgetikumokat próbáljuk, esetleg kombinációban, ha ez nem hatékony, akkor ergotamin származékot adunk egyedül vagy koffeinnel kombinálva és ha ezek közül egyik sem hatékony, akkor próbáljuk ki valamelyik triptánt. A másik vélemény szerint a diagnosis felállításakor eldöntjük, hogy a betegnek enyhe, közepes vagy súlyos migrén rohamai vannak-e. Első esetben anlagetikumokat adunk esetleg kombinációban, közepes súlyosságú rohamoknál ergotamin származékot, a legsúlyosabb rohamok kezelését pedig rögtön triptánnal kezdjük (Lipton és Stewart 1997).

Megelőző kezelés

Ha havonta négy vagy annál több migrén roham fordul elő, vagy ennél kevesebb, de a rohamkezelés nem megoldott, akkor megelőző kezelésre van szükség. Más betegségekkel szemben migrénben a kombinált kezelés sokszor eredményesebb, mint a monotherapia. A leggyakrabban alkalmazott gyógyszereket, azok adagjait és mellékhatásait a 2. táblázatban tüntettük fel. A legtöbb gyógyszert már évtizedek óta használjuk a migrén kezelésében, viszonylag újnak tekinthető a valproat és a riboflavin. A valporat hatésmechanismusa összetett, migrénmegelőző hatását valószínűleg a centralis dopaminerg és szerotoninerg rendszerek befolyásolása révén fejti ki, de állatkísérletekben igazolták, hogy a neurogen inflammatiot és a spreading depression kialakulását is gátolta (Cutrer et al. 1997). Néhány klinikai vizsgálatot lamotriginnel (Steriner et al. 1997, D’Andrea et al. 1999) és a gabapentinnel is végeztek, ezek eredményei azonban egyelőre nem meggyőzőek. Elsősorban mitochondriális myopathiak kezelésében használnak nagy adagban riboflavint, ami a flavin mononucleotid és a flavin adenin trinukleotid prekurzora és így a mitochondrialis I. és II. komplex aktivitását növelve fejti ki kedvező hatását. Mivel MR spektroszkópiás vizsgálatok migrénben is a mitochondriumok csökkent energiatartalékát igazolták (Barbiroli et al. 1992, Montagna et al. 1994), megpróbálkoztak riboflavin adásával ebben a betegségben is, mégpedig sikerrel (Schoenen et al. 1998). Különösen elhanyagolható mértékű mellékhatásai teszik vonzóvá a megelőző kezelésben. Nehéz általánosan érvényes szabályokat megfogalmazni a gyógyszerválasztással kapcsolatban. Megelőző kezelést legalább 3 hónapig javasolt alkalmazni, ezért különösen figyelemmel kell lenni az esetleges mellékhatásokra. Gyakori és súlyos rohamok esetén bétablokkoló javasolható antidepressanssal vagy riboflavinnal kombinálva, esetleg valproat. Fiatal korban kevésbé súlyos rohamok esetén jó eredmény várható az iprasochrom vagy a riboflavin alkalmazásától.

Nagyon fontos az analgetikum abusus kiderítése, ilyen esetben az analgetikum megvonása, valproat és átmenetileg tiapridal, antidepressans, NSAID javasolt. Minden esetben fontos a fejfájás napló vezetése és az, hogy a gyógyszereket megfelelő adagban és kellő ideig (legalább 3 hónap) adjuk. A sikertelen kezelés lehetséges okai közé tartozik a rossz diagnosis alapján kezdett kezelés, az analgetikum abusus figyelmen kívül hagyása, a hiányos tájékoztatás és a beteg nem megfelelő együttműködése, a rossz gyógyszerválasztás, rohamgyógyszerek esetén esetleg nem megfelelő alkalmazási mód, a nem megfelelő adag és /vagy kezelési idő, de előfordulhat gyógyszerresistentia is.

Ez azonban korántsem elegendő, szükség van a gyógyszerekre is. A gyógyszeres kezelés szintén két nagy csoportra osztható, a rohamkezelésre és a megelőző kezelésre.